酒，一种古老而诱人的饮品，长期盘踞在人类文明的各个角落。有的人能在聚会狂欢时一瓶又一瓶地喝，也有人唯爱在家独酌，细细品鉴。然而，不容忽视的是，酒精还是一种剂量依赖性的细胞毒素和致畸剂，过量摄入就会对健康造成严重危害。
近日，《科学》（Science）杂志报道了一项发表于预印本平台 bioRxiv 的最新工作，丹麦哥本哈根大学的研究人员发现，为应对这一古老“毒素”，人体早就演化出了一套反馈机制：一种与孕吐密切相关的激素，生长分化因子 15（GDF15），可在健康人群中限制酒精摄入。
从妊娠期孕吐到酒精摄入的“通用警报”
GDF15 是一种应激激素，其在多种生理和病理条件下均会显著升高。例如，它在妊娠早期急剧升高，是导致许多准妈妈经历恶心呕吐（即“妊娠剧吐”）的“罪魁祸首”。此时，GDF15 主要由胎盘滋养层细胞分泌进入母体循环，引发厌食、恶心等症状。这被普遍认为是一种演化的保护机制，帮助孕妇避开可能对胎儿有害的未知或腐败食物。
除了妊娠期波动，GDF15 也会在癌症、细胞应激、毒素暴露或器官损伤时由肝细胞等组织诱导分泌。其受体复合物（GFRAL-RET）特异性表达于脑干后极区，激活后可引发厌食、恶心和回避行为。作为一种“非稳态”食欲调节因子，GDF15 主要响应毒性损伤，不涉及日常能量平衡。值得一提的是，这一通路还存在脱敏现象，这或许解释了妊娠剧吐的程度为何会随时间而减退。
（来源：Pixbay）
在与他人合作开展了一项关于罗斯基勒音乐节狂欢者的研究后，哥本哈根大学的内分泌学家马修·吉勒姆（Matthew Gillum）开始意识到 GDF15 与酒精摄入的关系。他们测量了连续一周酗酒并大量食用垃圾食品的年轻男性的血液激素水平，结果发现，GDF15 水平在这一群体中显著升高。
为了进一步探究这一现象，研究人员将目光投向著名的慕尼黑啤酒节（Oktoberfest）。他们招募了三名志愿者，在为期三天的啤酒节期间每天饮用约七升啤酒。结果显示，他们的 GDF15 水平确实出现了上升。不过，然而，由于样本量较小，以及期间并未控制其他不健康饮食行为，这一结论很难明确证实 GDF15 水平的变化单纯由酒精引起。
（来源：Oktoberfest）
随后，团队又对 12 名丹麦医学生进行了实验，要求他们一次性饮用超量酒精（60g 乙醇）。检测结果与之前相反，他们的 GDF15 水平并未出现升高。这项小型研究暗示，短期暴饮无法直接激活 GDF15 通路，还需要更长时间的持续饮酒。
人体、遗传与动物模型，多维度验证 GDF15 的保护机制
为了更深入地了解 GDF15 与长期酒精摄入的关系，研究人员对 59 名已确诊的酒精依赖症患者的循环 GDF15 水平进行了测量。结果证实，与没有酒精依赖症的成年人相比，这些重度饮酒者的 GDF15 水平平均高出五倍。这一发现强烈指向了一个内分泌代谢模型：长期饮酒可能通过肝脏或其他组织应激诱导 GDF15 分泌，从而形成保护性反馈机制。
在英国生物银行（UK Biobank）数据中开展的进一步的遗传分析也发现了有趣的关联。他们调取了 337,119 名白人英国人的遗传与生活方式数据，对其进行分析发现，携带一种会导致 GDF15 受体蛋白质功能失活突变的人群，每周会比非携带者额外多摄入约 2.6 个英国酒精单位（相当于一大杯葡萄酒或 21g 纯乙醇）的酒精。
这些研究结果共同揭示，GDF15 的升高是对慢性酒精暴露的生理反应，在健康人体内，它通过限制酒精摄入来发挥作用。吉勒姆推测，对于那些基因突变导致 GDF15 信号通路受损，或因长期酒精依赖而对 GDF15 脱敏的人群，这种反馈回路可能失效，反而使饮酒量不受控制地增加。
为了明确 GDF15 对酒精摄入的特异性抑制作用，研究团队在小鼠身上开展了实验。他们给小鼠注射了重组人源 GDF15，并观察它们 24 小时内自愿摄入酒精溶液、水和食物的量和差异。对比结果显示，GDF15 确实会抑制小鼠的食欲，食物和饮水摄入量均有所下降。但更关键的是，酒精摄入量下降得比食物摄入量更明显。
（来源：bioRxiv）
宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的心脏代谢专家 Liming Pei 博士肯定了这项实验，称其为证明 GDF15 在酒精摄入中具有因果作用的“很好的第一步”。
但他同时强调，未来还需要更广泛的饮食对照实验，才能确定这种激素对酒精的特异性。他还表明希望了解更详细的机制，例如，尽管多种器官都能产生 GDF15 激素，但其在长期饮酒背景下的升高是否来自长期饮酒导致的肝损伤诱导。
人类饮酒已有数千年历史，演化出特定的机制来防止过度放纵也合情合理。然而，南加州大学的妊娠剧吐专家马琳娜·费伊佐（Marlena Fejzo）博士对 GDF15 是否属于专性应对酒精的演化持怀疑态度。她认为，GDF15 可能是一种更普遍的机制，用于阻止摄入各种有害物质。
吉勒姆团队表示，他们计划在孕妇群体中开展前瞻性研究，深入探究 GDF15 水平、基因变异与饮食变化（包括酒精摄入）之间的联系，以期明确 GDF15 通路与酒精厌恶之间的确切关联。
此外，他们推测，GDF15 可能与另一种肝源性应激激素 FGF21 协同作用，共同响应酒精毒性。这不仅将有助于巩固现有研究成果，更有望为酒精依赖治疗提供新的靶点，例如开发 GDF15 类似物，模拟其厌恶酒精的作用。
尽管当前的研究提供了多维度的证据，但考虑到其主要发现仍以关联性为主，未能完全确立 GDF15 对酒精摄入的直接因果关系。未来，大规模的前瞻性队列研究、更深入的分子机制解析以及针对性的药物开发将是关键。这些努力决定了 GDF15 通路能否最终转化为有效的临床应用，为苦于戒酒的人们带来新的希望。
无论如何，这些发现再次提醒我们：人体演化出的“厌恶系统”可能远比我们想象中更聪明。
参考内容：
1.https://www.science.org/content/article/hormone-linked-morning-sickness-may-help-reduce-alcohol-intake
2.https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.06.709997v1
3.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9
4.https://academic.oup.com/ejendo/article-abstract/185/1/23/6654376
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